Ποιες είναι οι κατηγορίες φαρμακευτικών ενδιάμεσων;

Στην αλυσίδα της φαρμακευτικής βιομηχανίας, φαρμακευτικήενδιάμεσαείναι βασικοί πρόδρομοι για τη σύνθεση ενεργών φαρμακευτικών συστατικών (APIs). Αντικατοπτρίζουν άμεσα τις τεχνικές οδούς και τη θεραπευτική κατανομή της Ε & Α. Αυτές οι ενώσεις παρασκευάζονται μέσω συγκεκριμένων χημικών αντιδράσεων. Στη συνέχεια, περνούν από βήματα όπως η συμπύκνωση, η ακυλίωση και η χειρόμορφη σύνθεση για να γίνουν APIs. Η σταθερότητα ποιότητας και προμήθειας των φαρμακευτικών ενδιάμεσων επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της παραγωγής φαρμάκων. Ακολουθεί μια ανάλυση του συστήματος ταξινόμησης και των εφαρμογών της βιομηχανίας από τέσσερις σημαντικές διαστάσεις.

Ταξινόμηση από θεραπευτική περιοχή: στοχευμένη ζήτηση για ακριβή τοποθέτηση

Τα ενδιάμεσα αντικείμενα είναι η ταχύτερα αναπτυσσόμενη κατηγορία τα τελευταία χρόνια. Για παράδειγμα, η σύνθεση των ενδιάμεσων αναστολέων PD-1 απαιτεί πολλαπλές αντιδράσεις σύζευξης, όπως το 2-φθορο-5-χλωροβενζοϊκό οξύ ως βασικό ενδιάμεσο για την παρασκευή ανοσολογικών φαρμάκων όπως το camrelizumab. Για τον στόχο ALK, οι ενδιάμεσες ανάγκες του Brigatinib για την κατασκευή δομής διφαινυλίου μέσω αντίδρασης σύζευξης Suzuki, με απαίτηση καθαρότητας άνω του 99,5%.

Τα αντιμικροβιακά ενδιάμεσα καλύπτουν αντιβιοτικά, αντιιικά και άλλα πεδία. Για παράδειγμα, το 7-αμινοκεφαλοσπορανικό οξύ (7-ACA), ως ενδιάμεσο πυρήνα για φάρμακα κεφαλοσπορίνης, λαμβάνεται μέσω της διάσπασης της κεφαλοσπορίνης C, Η δομή χειρόμορφης αμίνης του ενδιάμεσου ριτοναβίρης του φαρμάκου HIV απαιτεί τη χρήση της τεχνολογίας ενζυματικής ανάλυσης για την προετοιμασία.

(3R, 5R) -DIHYDROXY HEPTANOIC LACTONE, η οποία απαιτεί μια ασύμμετρη αντίδραση υδρογόνωσης για την κατασκευή ενός χειρόμορφου κέντρου, με οπτική καθαρότητα άνω του 99% π.χ.

Ταξινόμηση με χημικά δομικά χαρακτηριστικά: Επιστημονική διαίρεση των μοριακών σκελετών

Τα ετεροκυκλικά ενδιάμεσα αντιπροσωπεύουν το ήμισυ των φαρμακευτικών ενδιάμεσων, με τους ετεροκυκυκλούς που περιέχουν άζωτο να είναι οι πιο συνηθισμένοι. Για παράδειγμα, τα ενδιάμεσα πυρρολοπυριδίνης χρησιμοποιούνται στη σύνθεση αναστολέων JAK, τα ενδιάμεσα πιπεραζίνης (όπως το 1-tert-βουτοξυκαρβονυλ πιπεραζίνη) είναι κοινές δομικές μονάδες σε ψυχοτρόπα φάρμακα και χρησιμοποιούνται ευρέως σε αντι-ιογενή φάρμακα (όπως acyclovir).

Τα χειρόμορφα ενδιάμεσα έχουν υψηλά τεχνικά εμπόδια λόγω του ελέγχου της στερεοχημείας. Για παράδειγμα, το ενδιάμεσο ενδιάμεσο διαμόρφωσης της θαλιδομίδης πρέπει να παρασκευαστεί μέσω σύνθεσης χειρόμορφης πηγής ή κινητικής ανάλυσης και η οπτική του καθαρότητα επηρεάζει άμεσα την ασφάλεια των ναρκωτικών. Τα τελευταία χρόνια, η εφαρμογή τεχνολογίας συνεχούς ροής χειρόμορφης κατάλυσης έχει μειώσει το κόστος παραγωγής τέτοιων ενδιάμεσων κατά περισσότερο από 30%.

Τα στεροειδή ενδιάμεσα επιτυγχάνονται με την τροποποίηση των φυσικών στεροειδών ενώσεων, όπως το ενδιάμεσο ενδιάμεσο πρεδνιζολόνη που παρασκευάζεται από τη διοοσενίνη, η οποία απαιτεί πολλαπλές αντιδράσεις όπως η οξείδωση και η υδρόλυση. Η διατήρηση της διαμόρφωσης του στεροειδούς πυρήνα είναι το κλειδί για τη σύνθεση.

Ταξινόμηση με στάδιο σύνθεσης και αξία: σαφής ορισμός της ιεραρχίας της βιομηχανικής αλυσίδας

Τα αρχικά ενδιάμεσα προέρχονται κυρίως από βασικές χημικές πρώτες ύλες, όπως η ρ-νιτροανιλίνη που λαμβάνεται με ανιλίνη νιτρίσματος, η οποία χρησιμοποιείται ως αρχικό υλικό για φάρμακα σουλφοναμιδίου και έχει άφθονη προσφορά αγοράς με μικρές διακυμάνσεις των τιμών.

Τα βασικά ενδιάμεσα αναφέρονται στα βασικά βήματα στη διαδρομή σύνθεσης που καθορίζουν τον σχηματισμό της ενεργού ομάδας του φαρμάκου. Για παράδειγμα, το βασικό ενδιάμεσο κυκλοπεντενοκαρβοξυλικό οξύ του Oseltamivir απαιτεί την κατασκευή μιας δομής δακτυλιοειδούς έξι μελών μέσω μιας αντίδρασης Diels-Alder, με υψηλή πολυπλοκότητα σύνθεσης και τιμή ενός κιλούρου που μπορεί να είναι 5-10 φορές αυτή των συνηθισμένων ενδιάμεσων εκκίνησης.

Τα προσαρμοσμένα ενδιάμεσα είναι προσαρμοσμένα για καινοτόμο έρευνα και ανάπτυξη ναρκωτικών. Για παράδειγμα, το ενδιάμεσο σύνδεσμο ενός συγκεκριμένου φαρμάκου ADC πρέπει να πληροί τα χαρακτηριστικά όπως η αντίσταση στην ενζυματική υδρόλυση και τη διάσπαση, χρησιμοποιώντας συχνά ειδικές διεργασίες όπως η σύνθεση στερεάς φάσης ή η τροποποίηση της φθορίωσης. Η κλίμακα παραγωγής αρχίζει συνήθως στο επίπεδο GRAM και ο κύκλος έρευνας και ανάπτυξης μπορεί να διαρκέσει 12-18 μήνες.

Ταξινόμηση ανά μονοπάτι τεχνολογίας παραγωγής: κατευθυντική καθοδήγηση για την καινοτομία διαδικασιών

Τα ενδιάμεσα χημικά σύνθετα παραμένουν το mainstream. Για παράδειγμα, τα ενδιάμεσα αντιδραστήρια Grignard που παρασκευάζονται μέσω της αντίδρασης Grignard χρησιμοποιούνται για την κατασκευή δεσμών άνθρακα άνθρακα. Η εφαρμογή της τεχνολογίας ηλεκτροχημικής σύνθεσης έχει μειώσει την κατανάλωση ενέργειας της μείωσης του νιτροβενζολίου για την παρασκευή ενδιάμεσων ανιλίνης κατά 20%. Τα βιοκαταλυτικά ενδιάμεσα έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα στη χειρόμορφη σύνθεση. Για παράδειγμα, η χρήση της τρανσαμινάσης για την καταλύτη της παρασκευής των ενδιάμεσων σίλαγλιπτίνης επιτυγχάνει μια οικονομία ατόμων 100%, μειώνοντας τη χρήση οργανικών διαλυτών κατά 90% σε σύγκριση με τις χημικές μεθόδους. Τα πράσινα καταλυτικά ενδιάμεσα υιοθετούν τεχνολογίες όπως οι συνεχείς αντιδράσεις ροής και η σύνθεση χωρίς διαλύτες. Για παράδειγμα, ένα συγκεκριμένο ενδιάμεσο φάρμακο Sartan συντίθεται μέσω σύνθεσης με μικροκύματα, μειώνοντας τον χρόνο αντίδρασης από 8 ώρες στην παραδοσιακή μέθοδο παρτίδας σε 20 λεπτά και μειώνοντας τα απόβλητα κατά 75%.

Καθώς η ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων προχωρά σε πολύπλοκες στόχους, φαρμακευτικήενδιάμεσαεξελίσσονται προς την υψηλότερη δραστηριότητα και την εκλεκτικότητα. Κατά την επιλογή των ενδιάμεσων, οι επιχειρήσεις πρέπει να δώσουν προσοχή στις οδηγίες ελέγχου ICH Q3A Q3A. Η εφαρμογή νέων τεχνολογιών όπως η χημεία ροής και η φωτοκαταλύση θα οδηγήσουν την παραγωγή ενδιάμεσων προς την «υψηλή απόδοση, την πράσινη και την έξυπνη», παρέχοντας ισχυρότερη υποστήριξη για την αξιολόγηση της συνέπειας των γενικών φαρμάκων και την έρευνα και ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων.